En esta primera temporada se ven los primeros días en el trabajo de Meredith, Cristina, Izzie, George y Alex. Los cinco médicos cirujanos internos están bajo las órdenes de la residente Miranda Bailey. Además de los casos, se muestra cómo Meredith inicia una relación con el neurocirujano Derek Shepherd, cómo Cristina inicia otra relación con el cirujano cardiotorácico Preston Burke, cómo Izzie y Alex flirtean y cómo George está enamorado en secreto de Meredith.
La temporada finaliza con la llegada de la mujer de Derek Shepherd al hospital, Addison Montgomery.
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